Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редко
встречающееся приобретенное заболевание, вызванное нарушением
эритроцитарной мембраны и характеризующееся хронической гемолитической
анемией, перемежающейся или постоянной гемоглобинурией и
гемосидеринурией, явлениями, тромбоза и гипоплазией костного мозга.
Причины пароксизмальной ночной гемоглобинурии
заболевание, обусловленное, по-видимому, инактивирующей соматической
мутацией в одной из стволовых клеток. Мутантный ген (PIGA) расположен на
Х-хромосоме; мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Этот
гликолипид необходим для фиксации на клеточной мембране целого ряда
белков, в том числе CD55 (фактора, ускоряющего инактивацию комплемента),
и протектина.
На сегодняшний день у больных с пароксизмальной ночной
гемоглобинурией выявлено отсутствие на клетках крови около 20 белков.
Наряду с патологическим клоном у больных имеются и нормальные стволовые
клетки и клетки крови. Доля же патологических клеток отличается у разных
больных и даже у одного и того же больного в разное время.
Также предполагается, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия
возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток
костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям
эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным
компонентам комплемента. Повышенная чувствительность к комплементу в
наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.
Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии
При этом заболевании, в отличие от других гемолитических анемий, нарушение возникает на уровне стволовых кроветворных клеток.
Характерны три признака:
- гемолитическая анемия;
- недостаточность костномозгового кроветворения;
- тромбоз вен.
Тяжесть гемолитической анемии различается очень сильно: у одних
больных гематокрит падает до 20% и ниже, у других - соответствует норме.
Анемия нормоцитарная нормохромная, за исключением тех случаев, когда
развивается дефицит железа вследствие постоянных его потерь с мочой.
Гемоглобинурия в большинстве случаев преходящая, а у некоторых больных
отсутствует вовсе, но гемосидеринурия бывает всегда.
Из-за отсутствия двух белков - фактора ускорения распада (CD55) и
протектина (CD59, ингибитор мембраноатакующего комплекса) - повышена
чувствительность эритроцитов к литическому действию комплемента. Фактор
ускорения распада разрушает СЗ-конвертазы и С5-конвертазы классического и
альтернативного путей, а протектин препятствует полимеризации
компонента С9, катализируемой комплексом C5b-8, и, следовательно,
нарушает формирование мембраноатакующего комплекса.
В тромбоцитах тоже не хватает этих белков, но срок их жизни не
укорачивается. С другой стороны, активация комплемента косвенно
стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает свертываемость крови. Этим,
вероятно, и объясняется склонность к тромбозам.
Недостаточность костномозгового кроветворения проявляется легкой
тромбоцитопенией и нейтропенией. Клеточность костного мозга снижена не
всегда, но у всех без исключения больных уменьшена способность
клеток-предшественников к пролиферации. Пароксизмальную ночную
гемоглобинурию выявляют у 15-30% больных, длительно страдающих
апластической анемией. У некоторых из них симптомы пароксизмальной
ночной гемоглобинурии доминируют в клинической картине. В ряде случаев
пароксизмальная ночная гемоглобинурия осложняется апластической анемией,
которая может продолжаться от нескольких недель до нескольких лет.
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может сочетаться с другими
заболеваниями стволовых кроветворных клеток , в частности с
сублейкемическим миелозом, реже - с прочими миелодиспластическими
синдромами и миелопролиферативными заболеваниями .
Тромбозы вен возникают примерно у 40% больных и служат основной
причиной смерти. Обычно поражаются вены брюшной полости (печеночные,
портальная, брыжеечные и другие), что проявляется синдромом Бадда-Киари,
застойной спленомегалией и болями в животе. Реже наблюдается тромбоз
синусов твердой мозговой оболочки.
Диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии
Диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии следует заподозрить у
больных с гемолитической анемией, сопровождающейся выделением мочи
черного цвета, лейко- и тромбоцитопенией, тромботическими осложнениями.
Важное значение имеет микроскопия осадка мочи, окрашенного на железо, с
целью выявления гемосидеринурии, положительная бензидиновая проба
Грегерсена с мочой.
В крови обнаруживается нормохромная анемия, которая в дальнейшем
может стать гипохромной. Количество ретикулоцитов повышено
незначительно. Число лейкоцитов и тромбоцитов снижено. В плазме повышено
содержание свободного гемоглобина. В ряде случаев отмечается снижение
содержания сывороточного железа и повышение уровня билирубина. В моче
может выявляться протеинурня а счет гемоглобина.
В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В
биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет
увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных
эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний.
Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество
гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных
могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой,
жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге
обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии
кроветворения.
В некоторых случаях приходится проводить дифференциальную диагностику
между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и аутоиммунной
гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами, когда сахарозная проба
может давать ложноположительный результат. Правильной диагностике
помогает перекрестная сахарозная проба с использованием сыворотки крови
больного и эритроцитов донора, выявляющая наличие гемолизинов. В
сахарозной пробе активацию комплемента обеспечивает низкая ионная сила
инкубационного раствора. Эта проба более чувствительна, но менее
специфична, чем проба Хэма.
Самый чувствительный и специфичный метод - проточная
цитофлюориметрия, которая позволяет установить отсутствие протектина и
фактора, ускоряющего инактивацию комплемента, на эритроцитах и
нейтрофилах.
Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии
1. Трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов (при тяжелом состоянии больного и низком уровне гемоглобина).
2. Анаболические гормоны (обладают антиоксидантным действием) -
неробол по 0,005 г 4 раза в день в течение нескольких месяцев под
контролем функционального состояния печени.
3. Антиоксидантные средства - аевит, эревит (препарат витамина Е) 3-4
мл/сут., токоферола ацетат по 2 капсулы в день или 30 % раствор по 1-2
мл в/м.
4. При тромбозах - антикоагулянты, дезагреганты, Флебодиа.
